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APT文献 | 系统性红斑狼疮病患的福音

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Comprehensivemetabolome analyses reveal N-acetylcysteine responsive accumulation ofkynurenine in systemic lupus erythematosus:implications for activation of the mechanistictargetof rapamycin

N-乙酰半胱氨酸累积对系统性红斑狼疮犬尿氨酸的响应

Metabolomics,IF=3.692

研 究 背 景

系统性红斑狼疮(SLE)病人常表现为细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的损耗,进而引发下游代谢感应。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可修复和逆转谷胱甘肽损耗,因此可作为SLE的治疗剂。本研究探索了SLE的代谢调控机制。

样 本 来 源

36例SLE患病组VS 42例健康对照组外周血淋巴

技 术 方 法

LC-MS/MS代谢组学

研 究 结 果

1. 鉴定到258种差异代谢物,对27条pathway有显著影响(p值<0.05)。其中影响最显著的是戊糖磷酸途径(PPP)。只有半胱氨酸和肌苷两种代谢物的含量出现损耗。半胱氨酸是SLE病患组中有显著变化的6条通路涉及的底物。实验结果显示,SLE患者体内犬尿素(Kyn)含量升高,它是色氨酸分解代谢的产物,同时也是PPP途径的调控因子。

Fig1. SLE对代谢途径的影响

2. 多维统计学分析结果显示,核苷酸、氨基酸、PPP糖前体是PLS-DA最主要的影响成分。 胞嘧啶、dCTP、鸟苷、胱氨酸和Kyn在SLE患者体内含量升高最显著,而半胱氨酸的损耗和下降最显著。ROC分析结果显示,Kyn、dCTP和Met-SO三种代谢物的特异性和灵敏度最高。

Fig2. 不同细胞系蛋白表达火山图

3. NAC治疗最有效地修复和缓解了Kyn的累积效应。采用随机双盲试验,对SLE患者进行NAC治疗,对照组服用安慰剂。NAC治疗后,Kyn水平明显降低。通过分析治疗前后代谢物的表达情况发现,临床上2.4和4.8g/天的NAC剂量是最为有效的。NAC治疗影响最显著的pathway有三条,分别是色氨酸 (Try)、GSH、线粒体脂肪酸延伸(mFA)。ROC分析结果显示,Kyn、NADPH、cAMP是反映NAC治疗效果特异性和灵敏度最高的指标。

Fig3. NAC治疗影响最显著的三条代谢途径

4. Kyn可以激活mTOR的活性。之前的研究表明,NAC治疗激活了SLE患者T细胞中的雷帕霉素靶蛋白(mTOR),尤其是CD4-CD8-双阴性T细胞。本研究中发现,在之前的实验中筛选到的Kyn、NADPH、cAMP等代谢物中,只有Kyn可以激活mTOR复合体1的活性。

小 编 心 得

这是一篇基于高分辨率LC-MS/MS液质联用的方法,对系统性红斑狼疮进行病理机制和NAC药物作用机理研究,发表在代谢组学经典期刊Metabolomics上的文献。实验中筛选到的代谢小分子具有较高的特异性和灵敏度,可望应用于SLE的临床诊断。而且本研究对NAC药物作用机制进行了较为深入的探索和阐释,对SLE的精准医疗起到了推动作用。

系统性红斑狼疮这个病对于患者的生理和心理健康都有很大的影响,本篇文献的研究成果对SLE的治疗有很大的帮助,感谢这些研究者们,也会专注于质谱技术方法在科技服务、药物研发、精准医疗领域的应用开发,助力更多的研究项目!

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