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细思极恐!Nature子刊:非抗生素药物竟也能造成细菌耐药性?

抗生素耐药性对全球公共卫生造成严重威胁,已有的研究主要聚焦在抗生素类药物促进耐药基因水平的转移,但非抗生素类药物如何影响细菌耐药性的研究甚少。澳大利亚昆士兰大学研究团队在《ISME Journal》(IF=9.18)杂志发表”Non-antibiotic pharmaceuticals enhance the transmission of exogenous antibiotic resistance genes through bacterial transformation“研究成果,该项目利用转录组+蛋白组学联合分析发现多种常见非抗生素类药物显著促进了外源性抗生素耐药基因的传播。


研究材料

不动杆菌(Acinetobacter baylyi)、pWH1266质粒(含四环素和氨苄青霉素抗性基因)

实验分组

6种非抗生素药物处理细菌(布洛芬、萘普生、吉莫西齐、双氯芬酸、心得安、碘普罗胺)

实验路线图

研究结果

1. 非抗生素药物增加了不动杆菌对外源耐药基因的转化频率

将不耐药的不动杆菌与带有四环素和氨苄青霉素抗性基因的质粒pWH1266混合,混合物中加入6种非抗生素药物(布洛芬、萘普生、吉莫西齐、双氯芬酸、心得安、碘普罗胺),碘普罗胺外的5种药物均显著提高了耐药基因的转化效率,且转化效率随着药物浓度的增加显著提高。其中吉莫西齐和心得安的作用尤为突出,在药物浓度仅0.005 mg/L时极显著提高转化效率。

非抗生素药物促进耐药基因的转化效率


2、非抗生素药物提高耐药基因转化效率依赖于ROS信号途径

作者测定发现,非抗生素药物处理提高了不动杆菌的ROS积累量以及细胞膜的通透性,这都有利于外源DNA的进入。活性氧(ROS)是细菌信号传导的重要分子,结果表明,具有促进耐药基因转化的5种药物(布洛芬、萘普生、吉莫西齐、双氯芬酸、心得安)均显著激发了ROS的生成,而无促进作用的碘普罗胺未发现RO积累。更为重要的是,通过外源添加ROS清除剂硫脲抑制ROS积累后,非抗生素药物失去了对转化效率的促进作用,这表明非抗生素药物通过ROS信号途径提高耐药基因转化效率。

非抗生素药物提高菌体ROS生成和细胞膜的通透性


3、转录组+蛋白组挖掘非抗生素药物提高耐药基因转化效率的分子机制

为了进一步解析非抗生素药物提高耐药基因转化效率的分子机制,作者比较了非抗生素药物给药组和对照组的基因表达水平和蛋白丰度差异。转录组研究发现,促耐药基因转化的药物显著诱导了ahpCF、alkBKMR、estR、sodABM等表达,这些都是与ROS生成有关的基因或基因簇,而无促进作用的碘普罗胺则不能诱导这些基因的表达。蛋白组学也发现,非抗生素药物处理后的ROS生成相关蛋白丰度显著提高,如AhpC、AhpF、SodA、SodB等。此外,调节细胞膜通透性、胁迫耐受性、DNA损伤修复、抗生素效应等相关的基因和蛋白均被这5种非抗生素药物显著诱导而不受碘普罗胺诱导。转录组和蛋白组数据表明,促耐药基因转化的非抗生素药物通过多种途径提高外源耐药基因的转化效率以及提高耐药性,包括激发细菌ROS生成、增加细胞膜通透性、诱导抗逆相关蛋白、诱导细菌感受态形成等。



非抗生素药物处理后的转录和蛋白水平变化


4、细菌耐药生长曲线拟合

作者根据非抗生素药物对耐药基因转化效率的提高能力,提出了一个ODE数学模型,来预测细菌长期暴露于非抗生素药物下的转化动力学。该模型表明非抗生素药物增加了转化频率,加速了转化过程,且多种药物的联合作用将进一步促进外源耐药基因的转化频率和转化过程。

细菌生长拟合曲线


小结

本文利用转录组和蛋白组学联合分析的思路,解析了非抗生素药物在抗生素耐药基因传播中的重要驱动作用及分子机制。转录组和蛋白组数据显示,非抗生素药物通过激发细菌ROS生成和增加细胞膜通透性等途径来提高外源DNA片段的转化效率,从而促进抗生素耐药基因的水平转移。考虑到在医院和生活环境中都有大量的游离DNA编码抗生素耐药基因,且非抗生素药物占全球药物市场95%以上,因此评估这些非抗生素药物对抗生素耐药基因水平的转移是否有促进作用尤为重要。


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